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            2019-03-05桂枝茯苓方的化學成分、藥理作用及質量標志物(Q-marker)的預測分析

            桂枝茯苓方由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味藥組成。其中桂枝以其溫通經脈而行瘀滯之功效作為君藥,桃仁與其相使配伍作為臣藥,茯苓、牡丹皮、白芍則為佐藥[1]。最初其作為丸劑首載于張仲景的《金匱要略?婦人妊娠》,用于治療婦人素有瘕塊,致妊娠胎動不安或漏下不止之證。《濟經綱目》將其改為湯劑,用于催產。現代臨床將其用于治療痛經、盆腔炎、子宮肌瘤等婦科疾病。但隨著臨床醫學的不斷進步,該方對其他臨床疾病也表現出了較好的療效,因此近年來國內外對該藥的研究報道不斷增多。本文對近年來桂枝茯苓方的各方面研究進展進行綜述,并在此基礎上依照質量標志物(Q-marker)“五原則”對桂枝茯苓方Q-marker進行預測分析,以期為桂枝茯苓方的質量控制研究提供參考。

            1  主要化學成分

            桂枝茯苓方所含成分復雜,目前研究大多集中于藥理作用、臨床應用、單味藥化學成分或是復方中幾種主要有效成分的分離鑒定[2-7]。而中藥復方作為一個有機整體,簡單的藥味加和來闡明其物質基礎及用于質量控制是不合理的。已有研究對桂枝茯苓復方的化學成分進行了較為系統的研究[8-9],通過對桂枝茯苓膠囊(GZFLC)內容物進行多次萃取分離得到了氯仿萃取部分、正丁醇萃取部分、正丁醇和水萃取部分、正丁醇和醋酸乙酯萃取部分以及石油醚和醋酸乙酯萃取部分,從中分離鑒定了80多個化合物。這些化合物主要是單萜及其苷類化合物,如芍藥苷、paeonidanin A、芍藥內酯苷、金絲桃苷、芍藥苷R1、磺酸鈉芍藥苷等;三萜及其苷類化合物,如茯苓酸、豬苓酸C、去氫土莫酸、白樺脂酸、齊墩果酸、胡蘿卜苷、β-谷甾醇、常春藤皂苷元等;黃酮類化合物,如芹菜素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素等;有機酸類,如苯甲酸、對香豆酸、香草酸、沒食子酸、反式鄰甲氧基桂皮酸等;酚及酚苷類,如丹皮酚、牡丹皮苷F、牡丹皮苷A、牡丹皮苷C。除上述成分外還有苷類、氨基酸、甾醇類、糖類、木脂素類、香豆素類以及一些其他成分,如野櫻苷、苦杏仁苷、亮氨酸、半乳糖醇、菜油甾醇、沒食子酸乙酯、香草醛、香豆素、丁香醛、丁香脂素、肉桂醇等。而有研究證明丹皮酚是治療子宮內膜異位癥的有效成分[10],槲皮素、兒茶素則可用于癌癥的治療[11-12]。李維思等[13]采用HPLC-ESI-QTOF/MS對桂枝茯苓膠囊的化學成分進行了分離鑒定,最終鑒定了18個化學成分,主要為芍藥苷類化合物,分別為沒食子酸、芍藥苷、芍藥亞硫酸酯、羥基芍藥苷、芍藥內酯苷、丁香酸、苯甲酰氧化芍藥苷、牡丹皮苷C、苯甲酰芍藥苷、牡丹皮苷AO-β-D-gentiobiosyl-D-(?)-mandelamide (2R)-[6-O-β-D-glucopyranosyl oxy] (phenyl) ethanoic acid。有研究建立了桂枝茯苓膠囊的HPLC指紋圖譜并定性分析了其特征峰,確定了8個化學成分,分別為沒食子酸、芍藥內酯苷、芍藥苷、1,2,3,4,6-β-五沒食子酰葡萄糖、肉桂酸、苯甲酰芍藥苷、桂皮醛及丹皮酚。林夏等[14]建立了桂枝茯苓膠囊三萜類成分UPLC指紋圖譜,并采用UPLC-Q-TOF/MS初步確定了15個成分,分別為常春藤皂苷、胡蘿卜苷、土莫酸、茯苓酸D、去氫土莫酸、豬苓酸C3-表去氫土莫酸、去氫茯苓酸、α-亞麻酸、齊墩果酸、茯苓酸、亞油酸、棕櫚油酸甲酯、棕櫚酸及棕櫚酸乙酯。

            2  藥理作用

            2.1  免疫調節作用

            桂枝茯苓方中的5味藥及其所含多種成分均有免疫調節作用。張海琴等[15-16]研究表明桂枝茯苓膠囊具有調節T細胞亞群以及紅細胞免疫功能的作用。研究發現桂枝茯苓丸能夠改變荷瘤小鼠T淋巴細胞Fas的表達,并且通過降低Fas表達來抑制T淋巴細胞的凋亡,從而有效調節機體免疫功能,其亦是通過調節免疫功能來治療宮頸癌。王儼如等[17]應用高內涵技術研究了桂枝茯苓膠囊抗炎及免疫調節活性成分,最終篩選出15個活性成分,分別為沒食子酸、芍藥苷、丹皮酚、苦杏仁苷、苯甲酰芍藥苷、五沒食子酰葡萄糖、桂皮醛、去氫茯苓酸、茯苓多糖、槲皮素、香豆素、肉桂酸、茯苓酸、白芍苷、去氫土莫酸。江益平等[18]對桂枝茯苓膠囊及其15個活性成分組合物的免疫調節活性及其機制進行了研究,結果顯示桂枝茯苓膠囊及活性成分組合物具有免疫調節作用,其可能是通過增強脾臟淋巴細胞活性,促進T淋巴細胞活化分子CD69CD25的表達以及共同刺激分子CD80CD86的表達來提高免疫應答的發生,從而發揮調節免疫功能作用。

            2.2  抗腫瘤作用

            桂枝茯苓方能夠抑制腫瘤生長、轉移,延長患者生存時間[19]。研究[20]發現桂枝茯苓丸能夠抑制腫瘤生長,并且認為其抗腫瘤機制可能是通過抑制突變型P53蛋白以及細胞黏附分子CD44的表達,來影響腫瘤細胞增殖周期和細胞黏附、降解、遷移過程,達到抗腫瘤的目的。也有研究[21]表明桂枝茯苓丸可以降低S180荷瘤鼠血清中異常增高的血管內皮生長因子(VEGF)水平,增加腫瘤細胞內腫瘤轉移抑制基因nm23H1的表達,降低腫瘤細胞上黏附分子CD44的表達,從而抑制腫瘤轉移。研究[22]顯示,桂枝茯苓丸的抑瘤率為38.93%,細胞凋亡率為17.79%,結果表明桂枝茯苓丸是通過上調p21waf/cip蛋白表達來抑制細胞周期蛋白依賴性酶活性和增殖細胞核抗原(PCNA)活性,從而阻斷了細胞的DNA合成和復制,抑制腫瘤細胞的增殖及生存素(survivinmRNA表達,促進細胞凋亡,進而達到抑制腫瘤生長的目的。范麒如等[23]應用分子對接法虛擬篩選出13個桂枝茯苓膠囊抗子宮肌瘤的活性成分,主要為兒茶素、槲皮素、苦杏仁苷、丹皮酚、沒食子酸、苯甲酰羥基芍藥苷、鄰苯甲基桂皮醛、1,2,3,6-O-四沒食子酰葡萄糖等。而有研究[24]表明桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的作用機制可能與降低雌二醇和表皮生長因子(EGF)的水平相關。

            2.3  抗炎作用

            有文獻報道[25-26]桂枝茯苓方具有抗炎作用。吳修紅等[27]研究表明桂枝茯苓丸能明顯降低二甲苯所致的小鼠耳腫脹程度,證明其具有很好的抗炎作用。程玥等[28]研究發現桂枝茯苓膠囊及其15個活性成分組合物均有明顯的抗大鼠盆腔炎作用,并且認為這15個活性成分可能是桂枝茯苓膠囊的抗盆腔炎的物質基礎。張珍珍等[29]對桂枝茯苓膠囊及其15個活性成分組合物的抗炎機制進行了研究,發現桂枝茯苓膠囊及其活性成分組合物能夠有效抑制脂多糖(LPS)誘導的白細胞介素-1βIL-1β)、腫瘤壞死因子TNF-α)和前列腺素E2PGE2)的釋放,且均呈現一定的濃度-效應依賴關系;同時能夠有效降低IL-1β與膜結合型前列腺素E2合酶(mPGES-1)的表達。表明桂枝茯苓膠囊的抗炎作用機制可能與降低IL-1βmPGES-1的表達有關。唐興梅等[30]研究發現桂枝茯苓膠囊及其活性成分能夠通過抑制誘導性一氧化氮合酶(iNOS)和環氧合酶-2COX-2)蛋白的表達進而抑制炎癥介質NOPGE2的分泌,同時抑制炎癥因子IL-1βIL-6TNF-α的產生來發揮抗炎作用。

            2.4  鎮痛作用

            桂枝茯苓方有良好的鎮痛作用,特別是由痛經所引起的疼痛,止痛效果明顯[31-32]。孫蘭等[33]觀察桂枝茯苓膠囊對前列腺素FPGF)致小鼠痛經模型和縮宮素(OT)致大鼠痛經模型的作用,發現桂枝茯苓膠囊能明顯減少大鼠、小鼠扭體次數,降低大鼠子宮組織PGF含量和PGF/PGE2值,升高小鼠血清中β-內啡肽(β-EP)、6--前列腺素F6-keto-PGF)含量。表明桂枝茯苓膠囊具有治療痛經的作用,其機制與調節體內β-EP6-keto-PGFPGFPGE2水平有關。孫蘭等[34]研究表明桂枝茯苓膠囊及其成分組合物能夠抑制PGF誘導的子宮平滑肌收縮,降低子宮組織p42/44MAPK磷酸化水平、抑制Cx43蛋白表達。

            仲云熙等[35]研究發現桂枝茯苓膠囊中的丹皮酚能明顯抑制大鼠足趾腫脹、抑制疼痛、抑制子宮內膜增生、糾正超氧化物歧化酶(SOD)、NO、丙二醛(MDA)的異常表達。芍藥苷的作用與丹皮酚的類似,但芍藥苷較丹皮酚作用弱,桂枝茯苓膠囊可能是通過丹皮酚抑制炎癥介質的表達來治療原發性痛經的。張新莊等[36]基于網路藥理學研究了桂枝茯苓膠囊治療痛經、子宮肌瘤和盆腔炎的分子作用機制,從中發現桂枝茯苓膠囊中的五環三萜類和甾醇類化合物,如去氫茯苓酸、去氫土莫酸、檸檬甾二烯醇,以及黃酮類化合物槲皮素等能與多個靶點蛋白作用,起到抑制子宮平滑肌收縮、增生,抑制炎癥反應等作用。

            2.5  其他作用

            桂枝茯苓方還能夠降低血液黏度、改善血壓、抗氧化、改善腦缺血-再灌注損傷等。有研究[37]發現桂枝茯苓方的提取物可緩解硝普鈉(NO供體)介導的細胞死亡以及降低大鼠血清及腦勻漿中NO的量,從而抑制NO合成酶以減小缺血-再灌注的損傷,說明桂枝茯苓膠囊能夠抑制腦缺血-再灌注帶來的病變。也有研究表明桂枝茯苓膠囊能夠減少腦缺血-再灌注大鼠腦梗死體積和含水量,對腦缺血-再灌注損傷有保護作用。Zhang[38]研究表明桂枝茯苓丸能夠顯著促進大腦中動脈梗死大鼠的神經系統恢復,縮小梗死面積,其保護神經的作用機制可能與抗炎作用有關。

            3  臨床應用

            3.1  婦科疾病

            桂枝茯苓方在婦科疾病中的應用最為廣泛,如子宮肌瘤、卵巢囊腫、慢性盆腔炎、子宮內膜異位癥、痛經等。韓兆忠等[39-40]研究表明桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤有協同作用,能夠提高臨床總有效率,具有遠期療效好、不良反應少的優勢。趙瑩[41]用桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤50例,臨床治愈27例,顯效13例,有效10例,總有效率100%。劉剛等[42]對當歸芍藥散合桂枝茯苓丸加減治療單純性卵巢囊腫的臨床療效進行了研究,按照標準選擇了120名單純性卵巢囊腫患者,隨機分為當歸芍藥散組、桂枝茯苓丸組和當歸芍藥散合桂枝茯苓丸組,經3個月周期治療后發現,當歸芍藥散合桂枝茯苓丸組臨床療效優于其他組,可有效改善患者的癥狀。李春香等[43]用桂枝茯苓丸輔助抗生素治療慢性盆腔炎104例,其中52例為常規抗生素治療、52例為桂枝茯苓丸輔助抗生素治療,研究發現桂枝茯苓丸輔助抗生素治療能夠明顯降低患者炎癥狀態,改善患者血液流變學、臨床癥狀等,治療效果顯著并且安全。宗曉[44]研究表明桂枝茯苓丸治療子宮內膜異位癥臨床療效確切,可改善患者臨床癥狀及生化指標。有研究[45-47]表明桂枝茯苓方聯用化學藥治療子宮內膜異位癥較單純化學藥治療能有效提高臨床治療總有效率,降低復發率并且安全性較高。王佳[48]用桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮治療子宮內膜異位癥88例,分為單藥組(米非司酮)和聯合組(米非司酮和桂枝茯苓膠囊)2組,其中聯合組患者治愈11例、顯效22例、有效9例、無效2例,臨床總有效率95.5%,較單藥組臨床總有效率81.8%,臨床療效更為顯著。

            3.2  其他

            除婦科疾病外,桂枝茯苓方還能夠治療如前列腺增生、冠心病、心絞痛、肝囊腫、肝硬化、腦梗死等生殖系統、心血管系統、消化系統、神經系統等疾病。孫一鳴等[49]用桂枝茯苓丸加味湯劑聯合穴位注射治療前列腺增生癥50例,發現其能有效提高治療效率、改善臨床癥狀。陸進等[50]用真武湯合桂枝茯苓丸治療慢性心力衰竭腎陽虛證患者60例,分常規化學藥組與聯合給藥組,其中聯合給藥組治療率89.7%,較常規化學藥組(71.4%)臨床療效顯著。王紅勝[51]用桂枝茯苓丸加黃芪和化學藥治療腦梗死患者30例,觀察治療前后病癥變化,發現桂枝茯苓丸加黃芪和化學藥治療能夠提高腦梗死的治療效果。

            4  質量控制

            4.1  指標成分測定

            桂枝茯苓方因臨床效果顯著,目前有多個劑型,其質量控制研究大多集中于多種有效成分的測定。劉國紅等[52]采用HPLC測定桂枝茯苓丸中有效部位中苦杏仁苷和芍藥苷含量,結果兩者在線性范圍內均有良好的線性關系,平均回收率為98.48%99.06%,該方法專屬性強、操作簡便,可用于桂枝茯苓丸中有效部位的質量控制。李智慧等[53]采用HPLC測定桂枝茯苓丸中丹皮酚和芍藥苷含量,結果兩者在線性范圍內均呈現出良好的線性關系,平均加樣回收率分別是99.5%99.4%,精密度與重復性RSD均<1.5%。所建方法可以簡便、準確地同時測定桂枝茯苓丸中丹皮酚和芍藥苷的含量,可用于桂枝茯苓丸質量控制。楊鵬飛等[54]HPLC測定了桂枝茯苓膠囊中去氫土莫酸、豬苓酸C3-表去氫茯苓酸和去氫茯苓酸4種茯苓三萜酸成分,結果4者在線性范圍內線性關系良好,平均回收率為97.5%98.5%97.2%102.3%,所建立的方法可行、重現性好,可用于桂枝茯苓膠囊的質量控制。尹權微等[55]采用HPLC測定了定桂枝茯苓膠囊中α-亞麻酸、亞油酸和油酸的含量,結果3者在線性范圍內呈良好的線性關系,平均加樣回收率為97.02%97.17%96.98%,該方法精密度、重復性、穩定性均良好,適合于測定桂枝茯苓膠囊中的活性成分,可為質量控制提供參考。

            4.2  指紋圖譜

            《中國藥典》2015年版[56]在多指標成分含量測定的基礎上,增加了桂枝茯苓膠囊的指紋圖譜,將其與定量測定、TLC法檢測以及顯微鑒別結合用于桂枝茯苓膠囊的質量控制及評價。吳修紅等[57]建立了桂枝茯苓丸的指紋圖譜,經過中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統軟件的分析,認為該方法特征性和專屬性強,可用于桂枝茯苓丸的質量控制。耿放等[58]建立了桂枝茯苓丸脂溶性成分GC-MS的指紋圖譜,并鑒定了9個共有峰,經相似度評價系統軟件的分析,10個批次的樣品相似度均在0.90以上,認為該圖譜特征性和專屬性強,可用于桂枝茯苓丸脂溶性成分的質量控制。林夏等[14]建立了桂枝茯苓膠囊中三萜類成分的UPLC指紋圖譜,確定了20個共有峰,10個批次成品的相似度在0.90以上,認為該圖譜精密度、重復性、穩定性良好,可用于桂枝茯苓膠囊的質量控制。

            4.3  其他方法

            現代質譜技術由于其高靈敏度、高選擇性、快捷等優點在中藥研究中應用廣泛。王書云等[59]采用GC-MS對桂枝茯苓膠囊及其組方藥材的揮發油成分進行了分析鑒定及比較,發現桂枝茯苓膠囊的揮發油成分主要為安息香醛(benzaldehyde)和丹皮酚(paeonol),分別來自于桂枝和牡丹皮,認為其揮發油成分是制備過程中選擇性提取得到的,可為桂枝茯苓膠囊質量控制提供理論依據。采用HPLC-DAD-ESI/MS聯用技術對桂枝茯苓膠囊指紋圖譜特征峰進行鑒別,最終鑒定了8個成分以及推測了一個萜類化合物,具有很好的重現性及特征性,可用于桂枝茯苓膠囊的質量控制。

            5  Q-marker預測

            Q-marker是劉昌孝院士[60]提出的新概念,是指存在于中藥材和中藥產品中固有的或加工制備過程中形成的,與中藥的功能屬性密切相關的,能夠反映中藥質量和藥效的標示性物質。

            5.1  基于質量傳遞與溯源的Q-marker預測分析

            采用質譜法從5味藥材中鑒別出了156個化合物[61-63],桂枝中16個化合物,包括4個醛類、6個有機酸類、2個醇類、1個酮類、2個酯類、1個香豆素類;茯苓中35個化合物,包括34個三萜類、1個其他類;白芍中38個化合物,包括21個單萜及其苷類、4個酚苷類、6個沒食子酰葡萄糖類、3個有機酸、4個其他類;牡丹皮中48個化合物,包括11個沒食子酰類、17個單萜及其苷類、8個酚酸類、1個三萜類、7個苯乙酮類以及4個黃酮類;桃仁中19個化合物,包括2個苷類、8個甾醇類、9個脂肪酸類。對桂枝茯苓膠囊進行化學成分分析鑒別,確定了78個化合物:單萜及其苷類化合物16個,三萜及其苷類10個、黃酮類7個、酚及酚苷類3個、有機酸11個、醇類2個、糖類4個、沒食子酰葡萄糖類1個、甾醇類5個、香豆素類2個、氨基酸類4個、木脂素類1個、苷類3個、二萜及其糖苷類1個、醛類1個、腺苷2個、其他類5個。采用UPLC/Q-TOF-MS法分析桂枝茯苓膠囊的入血成分[64],從中鑒別出來14個成分,包括13個原型成分(單萜及其苷類3個、酚及酚苷類2個、三萜及其苷類3個、有機酸3個、沒食子酰葡萄糖類1個和其他類1個)及1個代謝產物野櫻苷,經研究認為野櫻苷應是苦杏仁苷經腸道菌群作用下形成的。

            5.2  基于成分特有性的Q-marker預測分析

            桂枝為樟科樟屬植物肉桂Cinnamomum cassiaPresl的干燥嫩枝,據文獻研究表明,桂枝主要含有揮發油成分,其中以醛類化合物為主,主要有桂皮醛、肉豆蔻醛、鄰甲氧基桂皮醛等。此外還有肉桂酸、肉桂醇、香豆素等有機酸、香豆素、萜類等成分。瑞諾烷類二萜是樟科樟屬植物的特征性成分[65]

            茯苓為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos (Schw.) Wolf的干燥菌核,據文獻研究表明,茯苓主要含有三萜類、多糖類、二萜類、甾醇類等成分。三萜類成分是茯苓的特征性成分,其中茯苓酸、去氫土莫酸等含量較高,較具特征性。

            白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根,主要含有芍藥苷、芍藥內酯苷和兒茶素等單萜及其苷類、三萜類、多元酚類、黃酮類等成分。單萜及其苷類以及多元酚類成分是白芍的主要活性成分,具有多種藥理作用,其中單萜及其苷類成分較具特征性。

            牡丹皮為毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr. 的干燥根皮,主要含有單萜及其苷類、酚及酚苷類、三萜及其苷類等成分,其中以丹皮酚為主的酚及酚苷類成分是其主要成分,不僅含量高,還具有調節免疫、抑制中樞反應、鎮痛等作用。

            桃仁為薔薇科植物桃Prunus persica (L.) Batsch或山桃Pdavidiana(Carr.) Franch. 的干燥成熟種子,主要成分為脂肪酸類及苷類,其中以苦杏仁苷為主的苷類成分是桃仁的有效成分,但其廣泛存在于薔薇科植物中,專屬性差。苷類的其他成分如扁桃酸甲酯苷、福豆苷等較具專屬性。

            5.3  基于成分與藥效關聯的Q-marker預測分析

            基于網絡藥理學分析發現桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤、原發性痛經、盆腔炎作用的作用靶點有115個,生物通路15個,明確了35個化學成分,主要為三萜類、黃酮類以及甾醇類等。采用分子烙印技術定量逐級敲除桂枝茯苓膠囊中主要成分(沒食子酸、芍藥苷、丹皮酚等15個化合物),觀察其主要成分變化對主要藥效的影響,發現隨著組分的敲除,藥效逐漸降低,認為沒食子酸、芍藥苷、丹皮酚等15個化合物是桂枝茯苓膠囊的主要藥效物質基礎。篩選出桂枝茯苓膠囊的主要藥效成分8個,主要來源于桂枝、茯苓、白芍及牡丹皮。結合文獻研究認為桂枝茯苓膠囊主要活性成分芍藥苷、丹皮酚、五沒食子酰葡萄糖、茯苓多糖、白芍苷、苦杏仁苷、沒食子酸以及桂皮醛在治療子宮肌瘤、原發性痛經、盆腔炎的作用中起到了主要作用[66-67]

            5.4  基于復方配伍環境的Q-marker的預測分析

            用桂枝茯苓膠囊治療慢性盆腔炎大鼠模型、子宮肌瘤大鼠模型、S180荷瘤鼠、PGF致小鼠痛經模型,結果顯示其能夠明顯改善盆腔炎大鼠子宮病變、抑制炎癥因子釋放,具有調節免疫功能、抗炎的作用;對子宮肌瘤小鼠有治療作用,能夠降低子宮肌瘤大鼠子宮系數、減輕子宮壁平滑肌增生;同時能夠抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長轉移、延長存活時間、降低血清E2水平,抑制survivin mRNA表達,促進了細胞凋亡,具有抗腫瘤作用;能夠減少小鼠扭體次數,調節小鼠體內β-EP6-Keto-PGF水平,具有鎮痛作用。以上研究表明,桂枝茯苓膠囊具有調節免疫、抗炎、抗腫瘤、鎮痛的作用。基于網絡藥理學構建桂枝茯苓膠囊的藥材-分子-靶標網絡(herb-drug-target networkHDTN),其包含115個分子,116個靶蛋白。分析分子與藥材相互關系發現,有46個分子來自桂枝、46個分子來自茯苓,28個分子來自桃仁,27個分子來自白芍、27個分子來自牡丹皮,其中桂枝與桃仁的成分有較大部分的重疊,驗證了其處方合理性。此外,還發現桂枝茯苓膠囊的多種化學成分如去氫茯苓酸、牡丹皮苷F、芍藥苷等可以與多個靶蛋白如NOS、基質金屬蛋白酶-9MMP-9)、糖原合成酶激酶(GSK)、磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)等結合,來調控多條生物通道達到降低炎癥反應、緩解疼痛、改善病癥的作用。分子對接法研究發現桂枝茯苓膠囊中的多種成分如苦杏仁苷、丹皮酚、苯甲酰基芍藥苷、沒食子酸等能夠與ERCDK2EFGR靶蛋白結合,通過抑制細胞病變、增殖達到抗腫瘤的作用。研究結果顯示去氫茯苓酸、芍藥苷、苯甲酰基芍藥苷、牡丹皮苷F、苦杏仁苷、丹皮酚、沒食子酸等是桂枝茯苓膠囊的主要有效成分。

            5.5  基于成分可測性的Q-marker預測分析

            采用反高效液相色譜波長轉換法可同時測定桂枝茯苓丸中芍藥苷、肉桂酸、桂皮醛、丹皮酚等成分[68];建立了桂枝茯苓膠囊指紋圖譜質量控制方法,對10批桂枝茯苓膠囊進行指紋圖譜研究,確定了13個共有峰并對其進行了歸屬,其中2個來自白芍、3個來自牡丹皮、2個來自桂枝、6個來自白芍和牡丹皮;建立了桂枝茯苓膠囊三萜類成分UPLC指紋圖譜方法,確定了20個共有峰,對其進行來源歸屬,其中13個來自茯苓,2個來自桂枝,1個來自白芍和牡丹皮,1個來自桃仁、白芍、牡丹皮和桂枝。

            綜上所述,桂枝茯苓方中的芍藥苷、丹皮酚、茯苓多糖、沒食子酸、苦杏仁苷、桂皮醛等可能是其主要藥效物質基礎,可作為桂枝茯苓方的質量標志物。

            6  結語

            桂枝茯苓方為中藥復方,廣泛應用于婦科疾病的治療。近年來其制劑種類繁多,市面上常見的有桂枝茯苓膠囊、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓蜜丸等。制劑種類不同,其質量標準亦不相同。本文在對桂枝茯苓方的化學成分、藥理作用、臨床應用等研究進展進行綜述的基礎上,基于“五原則”對其Q-marker進行了分析,為桂枝茯苓方Q-marker的篩選提供了參考。

            參考文獻(略) 

            來  源:張莉野,田成旺,劉素香,陳常青. 桂枝茯苓方的化學成分、藥理作用及質量標志物(Q-marker)的預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(2):265-272.

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