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            2019-03-05桂枝茯苓方的化学成分、药理作用及质量标志物(Q-marker)的预测分析

            桂枝茯苓方由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味药组成。其中桂枝以其温通经脉而行瘀滞之功效作为君药,桃仁与其相使配伍作为臣药,茯苓、牡丹皮、白芍则为佐药[1]。最初其作为丸剂首载于张仲景的《金匮要略?妇人妊娠》,用于治?#32856;?#20154;素有瘕块,致妊娠胎动不?#19981;?#28431;下不止之证。《济经纲目?#26041;?#20854;改为?#20848;粒?#29992;于催产。现代临床将其用于治疗痛经、盆腔炎、子宫肌瘤?#38592;?#31185;疾病。但随着临床医学的不断进?#21073;?#35813;方对其他临?#24067;?#30149;也表现出了较好的疗效,因此近年来国内外对该药的研究报道不断增多。本文对近年来桂枝茯苓方的各方面研究进展进行综述,并在此基础上依照质量标志物(Q-marker)“五原则”对桂枝茯苓方Q-marker进行预测分析,以期为桂枝茯苓方的质量控制研究提供参?#32908;?/span>

            1  主要化学成分

            桂枝茯苓方所含成分复?#27185;?#30446;前研究大多集中于药理作用、临床应用、单味药化学成分或是复方中几种主要?#34892;?#25104;分的分离鉴定[2-7]。而中药复方作为一个有机整体,简单的药味加和来阐明其物质基础及用于质量控制是不合理的。?#24310;?#30740;究对桂枝茯苓复方的化学成分进行了较为系统的研究[8-9],通过对桂枝茯苓胶囊(GZFLC)内容物进行多次萃取分离得到了氯仿萃取部分、正丁醇萃取部分、正丁醇和水萃取部分、正丁醇和醋酸乙酯萃取部分以及石油醚和醋酸乙酯萃取部分,从中分离鉴定了80多个化合物。这些化合物主要是单萜及其苷类化合物,如芍药苷、paeonidanin A、芍药内酯苷、金丝桃苷、芍药苷R1、磺酸钠芍药苷等;三萜及其苷类化合物,如茯苓酸、猪苓酸C、去氢土莫酸、白桦脂酸、齐?#23637;?#37240;、胡萝卜苷、β-谷甾醇、常春藤皂苷元等;黄酮类化合物,如芹菜素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素等;有机酸类,如苯甲酸、对香豆酸、香草酸、没食子酸、反式邻?#31869;?#22522;桂皮酸等;酚及酚苷类,如丹皮酚、牡丹皮苷F、牡丹皮苷A、牡丹皮苷C。除?#40092;?#25104;分外还有苷类、氨基酸、甾醇类、糖类、木脂素类、香豆素类以及一些其他成分,如野樱苷、苦杏仁苷、亮氨酸、半乳糖醇、菜油甾醇、没食子酸乙酯、香草醛、香豆素、丁香醛、丁香脂素、肉桂醇?#21462;?#32780;有研究证明丹皮酚是治疗子宫内膜异位症的?#34892;?#25104;分[10],槲皮素、儿茶素则可用于癌症的治疗[11-12]。李维思等[13]采用HPLC-ESI-QTOF/MS对桂枝茯苓胶囊的化学成分进行了分离鉴定,最终鉴定了18个化学成分,主要为芍药苷类化合物,分别为没食子酸、芍药苷、芍药亚硫酸酯、羟基芍药苷、芍药内酯苷、丁香酸、苯甲酰氧化芍药苷、牡丹皮苷C、苯甲酰芍药苷、牡丹皮苷AO-β-D-gentiobiosyl-D-(?)-mandelamide (2R)-[6-O-β-D-glucopyranosyl oxy] (phenyl) ethanoic acid。有研究建立了桂枝茯苓胶囊的HPLC指纹图谱并定性分析了其特征峰,确定了8个化学成分,分别为没食子酸、芍药内酯苷、芍药苷、1,2,3,4,6-β-五没食子酰葡萄糖、肉桂酸、苯甲酰芍药苷、桂皮醛及丹皮酚。林?#29281;?/span>[14]建立了桂枝茯苓胶囊三萜类成分UPLC指纹图谱,并采用UPLC-Q-TOF/MS初步确定了15个成分,分别为常春藤皂苷、胡萝卜苷、土莫酸、茯苓酸D、去氢土莫酸、猪苓酸C3-表去氢土莫酸、去氢茯苓酸、α-亚麻酸、齐?#23637;?#37240;、茯苓酸、亚油酸、棕榈油酸甲酯、棕榈酸及棕榈酸乙酯。

            2  药理作用

            2.1  免疫调节作用

            桂枝茯苓方中的5味药及其所含多种成分均有免疫调节作用。张海琴等[15-16]研究表明桂枝茯苓胶囊具有调节T细胞亚群以及红细胞免疫功能的作用。研究发现桂枝茯苓丸能够改变荷瘤小鼠T淋巴细胞Fas的表达,并且通过降低Fas表达来抑制T淋巴细胞的凋亡,从而?#34892;?#35843;节机体免疫功能,其亦是通过调节免疫功能来治疗宫颈癌。王俨如等[17]应用高内涵技术研究了桂枝茯苓胶囊?#23521;?#21450;免疫调节活性成分,最终筛选出15个活性成分,分别为没食子酸、芍药苷、丹皮酚、苦杏仁苷、苯甲酰芍药苷、五没食子酰葡萄糖、桂皮醛、去氢茯苓酸、茯苓多糖、槲皮素、香豆素、肉桂酸、茯苓酸、白芍苷、去氢土莫酸。江益平等[18]对桂枝茯苓胶囊及其15个活性成分组合物的免疫调节活性及其机制进行?#25628;?#31350;,结果显示桂枝茯苓胶囊及活性成分组合物具有免疫调节作用,其可?#33473;?#36890;过增?#31185;?#33039;淋巴细胞活性,促进T淋巴细胞活化分子CD69CD25的表达以及共同刺激分子CD80CD86的表达来提高免疫应答的发生,从而发挥调节免疫功能作用。

            2.2  抗肿瘤作用

            桂枝茯苓方能够抑制肿瘤生长、转移,延长患者生存时间[19]。研究[20]发现桂枝茯苓丸能够抑制肿瘤生长,并且认为其抗肿瘤机制可?#33473;?#36890;过抑制?#27088;?#22411;P53蛋白以及细胞黏附分子CD44的表达,来影响肿瘤细胞增?#25345;芷?#21644;细胞黏附、?#21040;狻?#36801;移过程,达到抗肿瘤的目的。也有研究[21]表明桂枝茯苓丸可以降低S180荷瘤鼠血清中异常增高的血管内皮生长因子(VEGF)水?#21073;?#22686;加肿瘤细胞内肿瘤转移抑制基因nm23H1的表达,降?#26925;?#30244;细胞上黏附分子CD44的表达,从而抑制肿瘤转?#21860;?#30740;究[22]显示,桂枝茯苓丸的抑瘤率为38.93%,细胞凋亡率为17.79%,结果表明桂枝茯苓丸是通过?#31995;?/span>p21waf/cip蛋白表达来抑制细胞?#33463;?#34507;白依赖性酶活性和增殖细胞?#19997;?#21407;(PCNA)活性,从而阻断了细胞的DNA合成和复制,抑制肿瘤细胞的增殖及生存素(survivinmRNA表达,促进细胞凋亡,进而达到抑制肿瘤生长的目的。范麒如等[23]应用分子对接法?#27103;?#31579;选出13个桂枝茯苓胶囊抗子宫肌瘤的活性成分,主要为儿茶素、槲皮素、苦杏仁苷、丹皮酚、没食子酸、苯甲酰羟基芍药苷、邻苯甲基桂皮醛、1,2,3,6-O-四没食子酰葡萄糖?#21462;?#32780;有研究[24]表明桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤的作用机制可能与降?#30171;?#20108;醇和表皮生长因子(EGF)的水平相关。

            2.3  ?#23521;?#20316;用

            有文献报道[25-26]桂枝茯苓方具有?#23521;?#20316;用。吴修红等[27]研究表明桂枝茯苓丸能明显降低二甲苯所致的小鼠耳肿?#32479;?#24230;,证明其具?#27899;芎?#30340;?#23521;?#20316;用。?#22826;h等[28]研究发现桂枝茯苓胶囊及其15个活性成分组合物均有明显的抗大鼠盆腔炎作用,并且认为这15个活性成分可?#33473;?#26690;枝茯苓胶囊的抗盆腔炎的物质基础。张珍珍等[29]对桂枝茯苓胶囊及其15个活性成分组合物的?#23521;?#26426;制进行?#25628;?#31350;,发现桂枝茯苓胶囊及其活性成分组合物能够?#34892;?#25233;制脂多糖(LPS)?#30415;?#30340;白细胞介素-1βIL-1β)、肿瘤坏死因子TNF-α)和前列腺素E2PGE2)的?#22836;牛?#19988;均呈现一定的浓度-效应依赖关系;同时能够?#34892;?#38477;低IL-1β与膜结合型前列腺素E2合酶(mPGES-1)的表达。表明桂枝茯苓胶囊的?#23521;?#20316;用机制可能与降低IL-1βmPGES-1的表达有关。唐兴梅等[30]研究发现桂枝茯苓胶囊及其活性成分能够通过抑制?#30415;?#24615;一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2COX-2)蛋白的表达进而抑制炎症介质NOPGE2的分泌,同时抑制炎症因子IL-1βIL-6TNF-α的产生来发挥?#23521;?#20316;用。

            2.4  镇痛作用

            桂枝茯苓方?#36763;己?#30340;镇痛作用,特别是由痛经所引起的疼痛,止痛效果明显[31-32]。孙兰等[33]观察桂枝茯苓胶囊对前列腺素FPGF)致小鼠痛经模型和缩宫素(OT)致大鼠痛经模型的作用,发现桂枝茯苓胶?#22839;?#26126;显减少大鼠、小鼠扭体次数,降低大鼠子宫组织PGF含量和PGF/PGE2值,升高小鼠血清中β-内啡肽(β-EP)、6--前列腺素F6-keto-PGF)含量。表明桂枝茯苓胶囊具有治疗痛经的作用,其机制与调节体内β-EP6-keto-PGFPGFPGE2水平有关。孙兰等[34]研究表明桂枝茯苓胶囊及其成分组合物能够抑制PGF?#30415;?#30340;子宫平滑肌?#36134;酰?#38477;低子宫组织p42/44MAPK磷酸化水平、抑制Cx43蛋白表达。

            仲云熙等[35]研究发现桂枝茯苓胶囊中的丹皮酚能明显抑制大鼠足趾肿胀、抑制疼痛、抑制子宫内膜增生、?#21202;?#36229;氧化物歧化酶(SOD)、NO、丙二醛(MDA)的异常表达。芍药苷的作用与丹皮酚的类似,但芍药苷较丹皮酚作用?#37232;?#26690;枝茯苓胶囊可?#33473;?#36890;过丹皮酚抑制炎症介质的表达来治疗原发性痛经的。张新庄等[36]基于网路药理学研究了桂枝茯苓胶囊治疗痛经、子宫肌瘤?#22242;?#33108;炎的分子作用机制,从中发现桂枝茯苓胶囊中的五?#21857;?#33820;类和甾醇类化合物,如去氢茯苓酸、去氢土莫酸、柠檬甾二烯醇,以及黄酮类化合物槲皮素等能与多个靶点蛋白作用,起到抑制子宫平滑肌?#36134;酢?#22686;生,抑制炎症反应等作用。

            2.5  其他作用

            桂枝茯苓方还能够降低血液黏?#21462;?#25913;善血压、?#23521;?#21270;、改善脑缺血-再灌注损伤?#21462;?#26377;研究[37]发现桂枝茯苓方的提取物可缓解硝普钠(NO供体)介导的细胞?#21171;?#20197;及降低大鼠血清及脑匀浆中NO的量,从而抑制NO合成酶以减小缺血-再灌注的损伤,?#24471;?#26690;枝茯苓胶?#22839;?#22815;抑制脑缺血-再灌注带来的病变。也有研究表明桂枝茯苓胶?#22839;?#22815;减少脑缺血-再灌注大鼠脑梗死体积和含水量,对脑缺血-再灌注损伤有保护作用。Zhang[38]研究表明桂枝茯苓丸能够显著促进大脑中动脉梗?#26469;?#40736;的神经系统恢复,缩小梗死面积,其保护神经的作用机制可能与?#23521;?#20316;用有关。

            3  临床应用

            3.1  妇科疾病

            桂枝茯苓方在妇科疾病中的应用最为广?#28023;?#22914;子宫肌瘤、卵?#26448;?#32959;、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、痛经?#21462;?#38889;兆?#19994;?/span>[39-40]研究表明桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤?#34892;?#21516;作用,能够提高临床?#33505;行?#29575;,具?#24615;?#26399;疗效好、不良反应少的优?#21860;U杂?/span>[41]用桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤50例,临床治愈27例,显效13例,?#34892;?/span>10例,?#33505;行?#29575;100%。刘?#30415;?/span>[42]对当归芍药散合桂枝茯苓丸加减治疗单纯性卵?#26448;?#32959;的临床疗效进行?#25628;?#31350;,按照标准选择了120名单纯性卵?#26448;?#32959;患者,随机分为当归芍药散组、桂枝茯苓丸组和当归芍药散合桂枝茯苓丸组,经3个?#36718;芷?#27835;疗后发现,当归芍药散合桂枝茯苓丸组临床疗效优于其他组,可?#34892;?#25913;?#33529;?#32773;的症?#30784;?#26446;?#21512;?#31561;[43]用桂枝茯苓丸辅助抗生素治疗慢性盆腔炎104例,其中52例为常规抗生素治?#21860;?/span>52例为桂枝茯苓丸辅助抗生素治疗,研究发现桂枝茯苓丸辅助抗生素治疗能够明显降低患者炎症?#21050;?#25913;?#33529;?#32773;血液流变学、临床症状等,治疗效果显著并?#37326;?#20840;。宗晓[44]研究表明桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症临床疗效确切,可改?#33529;?#32773;临床症状及生化指标。有研究[45-47]表明桂枝茯苓方联用化学药治疗子宫内膜异位症?#31995;?#32431;化学药治疗?#33505;行?#25552;高临床治疗?#33505;行?#29575;,降低复发?#20160;⑶野?#20840;性较高。王佳[48]用桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗子宫内膜异位症88例,分为单药组(米非司酮)和联合组(米非司酮和桂枝茯苓胶囊)2组,其中联合组患者治愈11例、显效22例、?#34892;?/span>9例、无效2例,临床?#33505;行?#29575;95.5%,?#31995;?#33647;组临床?#33505;行?#29575;81.8%,临床疗效更为显著。

            3.2  其他

            除妇科疾病外,桂枝茯苓方还能够治疗如前列腺增生、冠心病、心绞痛、?#25991;?#32959;、肝硬化、脑梗?#36182;?#29983;殖系统、心血管系统、消化系统、神经系?#36710;?#30142;病。孙一鸣等[49]用桂枝茯苓丸加味?#20848;?#32852;合穴位注射治疗前列腺增生症50例,发现其?#33505;行?#25552;高治疗效率、改善临床症?#30784;?#38470;进等[50]用真武汤合桂枝茯苓丸治疗慢性心力衰竭肾阳虚证患者60例,分常规化学药组与联合给药组,其中联合给药组治疗率89.7%,较常规化学药组(71.4%)临床疗效显著。王红胜[51]用桂枝茯苓丸加黄芪和化学药治疗脑梗死患者30例,观察治疗前后病症变化,发现桂枝茯苓丸加黄芪和化学药治疗能够提高脑梗死的治疗效果。

            4  质量控制

            4.1  指标成分测定

            桂枝茯苓方因临床效果显著,目前有多个剂型,其质量控制研究大多集中于多种?#34892;?#25104;分的测定。刘国红等[52]采用HPLC测定桂枝茯苓丸中?#34892;?#37096;位中苦杏仁苷和芍药苷含量,结果两者在线性范围内均?#36763;己?#30340;线性关系,平均回收率为98.48%99.06%,该方法专属性强、操作简便,可用于桂枝茯苓丸中?#34892;?#37096;位的质量控制。李智慧等[53]采用HPLC测定桂枝茯苓丸中丹皮酚和芍药苷含量,结果两者在线性范围内均呈现出?#24049;?#30340;线性关系,平均加样回收率分别是99.5%99.4%,精密度与重复性RSD均<1.5%。所建方法可以简便、准确地同时测定桂枝茯苓丸中丹皮酚和芍药苷的含量,可用于桂枝茯苓丸质量控制。杨鹏飞等[54]HPLC测定了桂枝茯苓胶囊中去氢土莫酸、猪苓酸C3-表去氢茯苓酸和去氢茯苓酸4种茯苓三萜酸成分,结果4者在线性范围内线性关系?#24049;茫?#24179;均回收率为97.5%98.5%97.2%102.3%,所建立的方法可行、重?#20013;?#22909;,可用于桂枝茯苓胶囊的质量控制。尹权微等[55]采用HPLC测定了定桂枝茯苓胶囊中α-亚麻酸、亚油酸和油酸的含量,结果3者在线性范围内呈?#24049;?#30340;线性关系,平均加样回收率为97.02%97.17%96.98%,该方法精密?#21462;?#37325;复性、稳定性均?#24049;茫?#36866;合于测定桂枝茯苓胶囊中的活性成分,可为质量控制提供参?#32908;?/span>

            4.2  指纹图谱

            《中国药典》2015年版[56]在多指标成分含量测定的基础上,增加了桂枝茯苓胶囊的指纹图谱,将其与定量测定、TLC法检测以及显微鉴别结合用于桂枝茯苓胶囊的质量控制及?#20848;邸?#21556;修红等[57]建立了桂枝茯苓丸的指纹图谱,经过中药色谱指纹图谱相似度?#20848;?#31995;统软件的分析,认为该方法特征性和专属性强,可用于桂枝茯苓丸的质量控制。耿放等[58]建立了桂枝茯苓丸脂溶性成分GC-MS的指纹图谱,并鉴定了9个共有峰,经相似度?#20848;?#31995;统软件的分析,10个批次的样品相似度均在0.90以上,认为该图谱特征性和专属性强,可用于桂枝茯苓丸脂溶性成分的质量控制。林?#29281;?/span>[14]建立了桂枝茯苓胶囊中三萜类成分的UPLC指纹图谱,确定了20个共有峰,10个批次成品的相似度在0.90以上,认为该图谱精密?#21462;?#37325;复性、稳定性?#24049;茫?#21487;用于桂枝茯苓胶囊的质量控制。

            4.3  其他方法

            现代质?#20934;?#26415;由于其高灵敏?#21462;?#39640;选择性、快捷等优点在中药研究中应用广泛。王书云等[59]采用GC-MS对桂枝茯苓胶囊及其组方药材的挥发油成分进行了分析鉴定及比较,发现桂枝茯苓胶囊的挥发油成分主要为安息香醛(benzaldehyde)和丹皮酚(paeonol),分别来自于桂枝和牡丹皮,认为其挥发油成分是制备过程中选择性提取得到的,可为桂枝茯苓胶囊质量控制提供理论依据。采用HPLC-DAD-ESI/MS联用技术对桂枝茯苓胶囊指纹图谱特征峰进行鉴别,最终鉴定了8个成分以及推测了一个萜类化合物,具?#27899;芎?#30340;重?#20013;?#21450;特征性,可用于桂枝茯苓胶囊的质量控制。

            5  Q-marker预测

            Q-marker是刘昌孝院士[60]提出的新概念,是?#22797;?#22312;于中药材和中药产?#20998;?#22266;有的或加工制备过程中形成的,与中药的功?#33473;?#24615;密切相关的,能?#29615;从?#20013;药质量和药效的标示性物质。

            5.1  基于质量传递与溯源的Q-marker预测分析

            采用质?#36861;?#20174;5味药材中鉴别出了156个化合物[61-63],桂枝中16个化合物,包括4个醛类、6个有机酸类、2个醇类、1个酮类、2个酯类、1个香豆素类;茯苓中35个化合物,包括34个三萜类、1个其他类;白芍中38个化合物,包括21个单萜及其苷类、4个酚苷类、6个没食子酰葡萄糖类、3个有机酸、4个其他类;牡丹皮中48个化合物,包括11个没食子酰类、17个单萜及其苷类、8个酚酸类、1个三萜类、7个苯乙酮类以及4个黄酮类;桃仁中19个化合物,包括2个苷类、8个甾醇类、9个脂肪酸类。对桂枝茯苓胶囊进行化学成分分析鉴别,确定了78个化合物?#26097;?#33820;及其苷类化合物16个,三萜及其苷类10个、黄酮类7个、酚及酚苷类3个、有机酸11个、醇类2个、糖类4个、没食子酰葡萄糖类1个、甾醇类5个、香豆素类2个、氨基酸类4个、木脂素类1个、苷类3个、二萜及其糖苷类1个、醛类1个、腺苷2个、其他类5个。采用UPLC/Q-TOF-MS法分析桂枝茯苓胶囊的入血成分[64],从中鉴别出来14个成分,包括13个原型成分(单萜及其苷类3个、酚及酚苷类2个、三萜及其苷类3个、有机酸3个、没食子酰葡萄糖类1个和其他类1个)及1个代谢产物野樱苷,经研究认为野樱苷应是苦杏仁苷经肠道菌群作用下形成的。

            5.2  基于成分特?#34892;?#30340;Q-marker预测分析

            桂枝为?#37327;普?#23646;植物肉桂Cinnamomum cassiaPresl的干燥嫩枝,据文献研究表明,桂枝主要含有挥发油成分,其中以醛类化合物为主,主要有桂皮醛、肉豆蔻醛、邻?#31869;?#22522;桂皮醛?#21462;?#27492;外还有肉桂酸、肉桂醇、香豆素等有机酸、香豆素、萜类等成分。瑞诺烷类二萜是?#37327;普?#23646;植物的特征性成分[65]

            茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos (Schw.) Wolf的干燥菌核,据文献研究表明,茯苓主要含有三萜类、多糖类、二萜类、甾醇类等成分。三萜类成分是茯苓的特征性成分,其中茯苓酸、去氢土莫酸等含量较高,较具特征性。

            白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根,主要含有芍药苷、芍药内酯苷和儿茶素等单萜及其苷类、三萜类、多元酚类、黄酮类等成分。单萜及其苷类以及多元酚类成分是白芍的主要活性成分,具有多种药理作用,其中单萜及其苷类成分较具特征性。

            牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr. 的干燥根皮,主要含有单萜及其苷类、酚及酚苷类、三萜及其苷类等成分,其中以丹皮酚为主的酚及酚苷类成分是其主要成分,不仅含量高,还具有调节免疫、抑制中枢反应、镇痛等作用。

            桃仁为蔷薇科植物桃Prunus persica (L.) Batsch或山桃Pdavidiana(Carr.) Franch. 的干燥成熟种子,主要成分为脂肪酸类及苷类,其中以苦杏仁苷为主的苷类成分是桃仁的?#34892;?#25104;分,但其广泛存在于蔷薇科植物中,专属性差。苷类的其他成分如扁桃酸甲酯苷、福豆苷等较具专属性。

            5.3  基于成分与药效关联的Q-marker预测分析

            基于网络药理学分析发现桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤、原发性痛经、盆腔炎作用的作用靶点有115个,生物通路15个,明确了35个化学成分,主要为三萜类、黄酮类以及甾醇类?#21462;?#37319;用分子烙印技术定量逐级敲除桂枝茯苓胶囊中主要成分(没食子酸、芍药苷、丹皮酚等15个化合物),观察其主要成分变化对主要药效的影响,发现随着组分的敲除,药效逐渐降低,认为没食子酸、芍药苷、丹皮酚等15个化合物是桂枝茯苓胶囊的主要药效物质基础。筛选出桂枝茯苓胶囊的主要药效成分8个,主要来源于桂枝、茯苓、白芍及牡丹皮。结合文献研究认为桂枝茯苓胶囊主要活性成分芍药苷、丹皮酚、五没食子酰葡萄糖、茯苓多糖、白芍苷、苦杏仁苷、没食子酸以及桂皮醛在治疗子宫肌瘤、原发性痛经、盆腔炎的作用中起到?#37221;?#35201;作用[66-67]

            5.4  基于复方配伍环境的Q-marker的预测分析

            用桂枝茯苓胶囊治疗慢性盆腔炎大鼠模型、子宫肌瘤大鼠模型、S180荷瘤鼠、PGF致小鼠痛经模型,结果显示其能够明显改善盆腔炎大鼠子宫病变、抑制炎症因子?#22836;牛?#20855;有调节免疫功能、?#23521;?#30340;作用;对子宫肌瘤小鼠有治疗作用,能够降低子宫肌瘤大鼠子宫系数、减轻子宫壁平滑肌增生;同时能够抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长转?#21860;?#24310;长存活时间、降低血清E2水?#21073;?#25233;制survivin mRNA表达,促进了细胞凋亡,具有抗肿瘤作用;能够减少小鼠扭体次数,调节小鼠体内β-EP6-Keto-PGF水?#21073;?#20855;有镇痛作用。以上研究表明,桂枝茯苓胶囊具有调节免疫、?#23521;住?#25239;肿瘤、镇痛的作用。基于网络药理学构建桂枝茯苓胶囊的药材-分子-靶标网络(herb-drug-target networkHDTN),其包含115个分子,116个靶蛋白。分析分子与药材相互关系发现,有46个分子来自桂枝、46个分子来自茯苓,28个分子来自桃仁,27个分子来自白芍、27个分子来自牡丹皮,其中桂枝与桃仁的成分有较大部分的重叠,验证了其处方合理性。此外,还发现桂枝茯苓胶囊的多种化学成分如去氢茯苓酸、牡丹皮苷F、芍药苷等可以与多个靶蛋白如NOS、基质金属蛋白酶-9MMP-9)、糖原合成酶激酶(GSK)、磷脂酰肌醇-3-?#32652;?#37238;(PI3K)等结合,来调控多条生物通?#26469;?#21040;降低炎症反应、缓解疼痛、改善病症的作用。分子对接法研究发现桂枝茯苓胶囊中的多种成分如苦杏仁苷、丹皮酚、苯甲酰基芍药苷、没食子酸等能够与ERCDK2EFGR靶蛋白结合,通过抑制细胞病变、增殖达到抗肿瘤的作用。研究结果显示去氢茯苓酸、芍药苷、苯甲酰基芍药苷、牡丹皮苷F、苦杏仁苷、丹皮酚、没食子酸?#20161;?#26690;枝茯苓胶囊的主要?#34892;?#25104;分。

            5.5  基于成分可测性的Q-marker预测分析

            采用反高效?#21512;?#33394;谱波长转?#29615;?#21487;同时测定桂枝茯苓丸中芍药苷、肉桂酸、桂皮醛、丹皮酚等成分[68];建立了桂枝茯苓胶囊指纹图谱质量控制方法,对10批桂枝茯苓胶囊进行指纹图谱研究,确定了13个共有峰并对其进行了归属,其中2个来自白芍、3个来自牡丹皮、2个来自桂枝、6个来自白芍和牡丹皮;建立了桂枝茯苓胶囊三萜类成分UPLC指纹图谱方法,确定了20个共有峰,对其进行来源归属,其中13个来自茯苓,2个来自桂枝,1个来自白芍和牡丹皮,1个来自桃仁、白芍、牡丹皮和桂枝。

            综上所述,桂枝茯苓方中的芍药苷、丹皮酚、茯苓多糖、没食子酸、苦杏仁苷、桂皮醛等可?#33473;?#20854;主要药效物质基础,可作为桂枝茯苓方的质量标志物。

            6  结语

            桂枝茯苓方为中药复方,广?#27827;?#29992;于妇科疾病的治?#21860;?#36817;年来其制剂种类繁多,市面上常见的有桂枝茯苓胶囊、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓蜜丸?#21462;?#21046;剂种类不同,其质量标准亦不相同。本文在对桂枝茯苓方的化学成分、药理作用、临床应用等研究进展进行综述的基础上,基于“五原则”对其Q-marker进行了分析,为桂枝茯苓方Q-marker的筛选提供了参?#32908;?/span>

            参考文献(略) 

            来  源:张莉野,田成旺,刘素香,陈常青. 桂枝茯苓方的化学成分、药理作用及质量标志物(Q-marker)的预测分析 [J]. 中草药, 2019, 50(2):265-272.

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