<div id="tjbox"><ol id="tjbox"></ol></div>
    <div id="tjbox"></div>

      <div id="tjbox"><tr id="tjbox"></tr></div>

            <progress id="tjbox"><tr id="tjbox"></tr></progress>
            我的賬戶 7×24小時客服熱線:400-829-7929 語言:
            熱門產品: 原人參二醇,人參皂苷,蟲草素,6-姜酚,中藥成分化合物庫
            首頁 > 新聞中心 > 行業新聞
            產品分類
            在線咨詢
            聯系電話:
            銷售:
            400-829-7929(7*24小時)
            028-82633397-801, 802, 803 
            028-82633860-801, 802, 803
            技術服務和產品定制:
            028-82633987
            在線服務:  
            沈帥 點擊這里給我發消息 
            文靜  點擊這里給我發消息
            行業新聞

            2019-03-02天然五環三萜及其衍生物抗心腦血管疾病的研究進展

            心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的統稱,這類疾病是由于高血壓、糖尿病、血脂異常綜合征等原因所導致,表現為大腦、心臟及全身組織發生缺血性或出血性病變[1]。五環三萜類化合物是一類重要的天然產物,大多以游離形式或者與糖基結合成苷的形式廣泛存在于自然界中。五環三萜類化合物主要有齊墩果烷型、烏蘇烷型、羽扇豆烷型、木栓烷型4種類型。大量的研究表明,五環三萜類化合物具有抗病毒[2]、抗腫瘤[3]等多種重要的生物活性和廣泛的藥理作用。研究發現五環三萜類化合物具有治療心腦血管疾病的作用,其中齊墩果烷型和烏蘇烷型化合物治療效果相對明顯,羽扇豆烷型及木栓烷型的相關報道較少。本文對五環三萜類化合物及其衍生物的抗心腦血管疾病研究進展進行綜述,為心腦血管疾病治療藥物的研發提供依據和參考。

            1  五環三萜類化合物結構類型

            1.1  齊墩果烷型

            齊墩果烷型又稱β-香樹脂烷型,此類化合物在植物界分布極為廣泛,主要以游離、酯或苷的結合狀態存在。該類型化合物結構中大多含C3-β-OH,其5個六元環中A/BB/CC/D環均為反式,D/E環多數為順式排列。其中齊墩果酸oleanolic acidOA)、甘草酸glycyrrhizicacidGA)、甘草次酸glycyrrhetinicacidGTA)、常春藤皂苷元hederageninHed)、山楂酸maslinicacidMA)、救必應酸(rotundicacidRA)等為主要抗心腦血管疾病的齊墩果烷型五環三萜類化合物。結構見圖1

            1.2  烏蘇烷型

            烏蘇烷型又稱α-香樹脂烷型,此類五環三萜大多是烏蘇酸的衍生物。其A/BB/CC/D環均為反式,D/E環為順式結構。其中熊果酸ursolic acidUA)、積雪草酸asiatic acidAA)、積雪草苷asiaticosideAS)、科羅索酸corosolic acidCA)等具有抗心腦血管的藥理作用。結構見圖2

            1.3  羽扇豆烷型

            羽扇豆烷型五環三萜E環為五元碳環,且EC-19位被α-構型異丙基取代,A/BB/CC/DD/E均為反式。羽扇豆烷型五環三萜代表化合物為白樺酸(betulinic acidBA)、白樺脂酸betulinic acid)。結構見圖3

            1.4  木栓烷型

            木栓烷型五環三萜在生源上是由齊墩果烯甲基移位演變而來的。A/BB/CC/D環均為反式,D/E環為順式。木栓烷型五環三萜的代表化合物為雷公藤紅素celastrolCel)。結構見圖3

            2  五環三萜及其衍生物抗心腦血管疾病的藥理作用

            五環三萜類化合物及其衍生物對心血管系統有抗心肌缺血、抗心衰、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化、抗血栓、抗心肌肥大及纖維化等作用;對腦血管缺血缺氧損傷、腦缺血再灌注損傷有保護作用,對腦神經細胞凋亡有抑制作用。

            2.1  保護心臟的作用

            2.1.1  抗心肌缺血  Kim[4]采用離體灌注大鼠心房進行實驗,以劑量相關的方式給予OA增加血漿心房鈉肽(atrialnatriuretic peptideANP)水平,且增加心房ANP含量和ANP mRNA的表達,結果表明,OA [1030 mg/(kg?d)] 處理可增加心房肌牽張誘導的ANP分泌和合成,達到調節心血管穩態的目的。王軍等[5]建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型,研究GA預處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用,結果表明,與模型組比較,GA預處理低劑量組(2 mg/kg)、中劑量組(4 mg/kg)、高劑量組(10 mg/kg)明顯減輕心肌缺血再灌注損傷;顯著降低乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase oldingLDH)、肌鈣蛋白Ttroponin TcTnT)、腫瘤壞死因子tumornecrosis factor-αTNF-α)、白細胞介素-6interleukin-6IL-6)、過氧化物酶(meloperoxidaseMPO)水平;顯著升高超氧化物歧化酶(sphincter of oddi dysfunctionSOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathioneperoxidaseGSH-Px)活性(P0.050.01);顯著降低心肌細胞凋亡指數(P0.01);顯著上調心肌B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2Bcl-2)表達,下調B淋巴細胞瘤-2基因的蛋白質(Bcl-2-associated XBax)表達及上調Bcl-2/Bax表達(P0.050.01);GA能抑制細胞心肌凋亡,對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。趙瑞芳[6]研究UA對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用,結果表明,經120 mg/kg UA處理后,血清中總抗氧化能力(total antioxidant capacityT-AOC)顯著升高(P0.05),心肌組織中SOD活性顯著升高(P0.050.01),GSH-Px活性顯著升高(P0.050.01),丙二醛(malondialdehydeMDA)含量顯著降低(P0.01),UA能夠有效增強抗氧化酶活性,抑制氧化應激損傷,抑制心肌細胞凋亡。司林杰等[7]觀察AA對小鼠主動脈弓縮窄術后心肌肥厚的保護作用,并探討其可能的機制,結果表明,ig 50100 mg/(kg?d)AA可顯著抑制橫腹主動脈收縮(transverseaortic constrictionTAC)誘導的心肌肥厚,改善心功能,降低人轉化生長因子-β1humantransforming growth factor-β1TGF-β1)基因和蛋白表達,并抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activatedprotein kinasep38MAPK)和細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulatedprotein kinasesERK1/2)磷酸化。Der Sarkissian[8]發現Cel可通過上調血紅素加氧酶-1hemeoxygenase-1HO-1)的熱休克反應來保護缺血性心肌,Cel可以延長大鼠心肌細胞H9c2在缺氧脅迫下的存活時間,Cel可觸發心肌保護HO-1表達,抑制纖維化和梗死面積;在梗死周邊區,Cel降低肌成纖維細胞和巨噬細胞浸潤,抑制TGF-β和膠原基因的上調。趙全成等[9]RA為先導化合物,在堿性介質中合成RA衍生物3β,19α-二琥珀酰基-救必應酸三鈉鹽,通過研究RA衍生物3β,19α-二琥珀酰基-救必應酸三鈉鹽對心肌缺血大鼠心肌梗死面積的影響,發現三鈉鹽衍生物在心肌缺血條件下,可以減少心肌三酶的釋放,減輕心肌損傷程度;并且在給藥劑量相同條件下,對肌酸激酶(creatine kinaseCK)和LDH釋放的抑制作用明顯強于陽性對照藥銀杏葉片;RA三鈉鹽衍生物各劑量組動物血清中過氧化脂質代謝產物MDA含量明顯低于缺血模型組;而SOD活性卻明顯高于缺血模型組。提示RA三鈉鹽衍生物能夠顯著提高體內SOD的活性,且可以有效地減少過氧化脂質代謝產物MDA的生成,抑制脂質過氧化反應,減輕心肌損傷程度。Tian[10]合成了一系列新型齊墩果酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸吡喃糖苷衍生物(結構見圖4),生物學評價表明,合成的衍生物對H2O2誘導的大鼠心肌細胞H9c2損傷具有中等至良好的活性,特別是,衍生物28-N-異丁基熊果酰胺-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷比陽性對照齊墩果酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸吡喃糖苷具有更強的保護作用,在0.1 μg/mL下衍生物28-N-異丁基熊果酰胺-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷能更好地增加H9c2細胞的活力。

            2.1.2  抗心衰  鄭磊等[11]以大鼠心肌細胞H9c2為實驗對象,探索GAGTA對其活性氧(reactive oxygen speciesROS)水平的影響,結果表明,最大質量濃度0.1 μg/μL GTA具有顯著的細胞毒性(P0.01),各質量濃度GA均無顯著細胞毒性;0.11×10?6 μg/μL GA0.011×10?6μg/μL GTA均具有顯著的促細胞增殖作用(P0.01);1×10?5μg/μL血管緊張素II可以顯著升高細胞內ROS水平(P0.01)。1×10?6 μg/μL GAGTA可以顯著降低血管緊張素II誘導的ROS水平(P0.01)。提示GAGTA通過降低細胞內ROS水平緩解心衰。

            2.1.3  抗心律失常  趙全成等[9]合成RA衍生物3β,19α-二琥珀酰基-救必應酸三鈉鹽衍生物,研究發現RA三鈉鹽衍生物(1005025 mg/kg)能明顯延緩iv氯化鋇所引起的大鼠雙相室性心律失常發生時間和縮短這種心律失常的持續時間,且表現出較好的量效關系;在延緩心律失常的作用中,100 mg/kg RA三鈉鹽衍生物的作用明顯優于陽性對照藥銀杏葉片(100 mg/kg),更能體現該衍生物對心律失常治療作用的優越性。

            2.1.4  抗動脈粥樣硬化和抗血栓  Pan[12]為了研究OA在動脈粥樣硬化中的作用,首先用100 μg/mL氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteinsox-LDL)處理人臍靜脈內皮細胞(humanumbilical vein endothelial cellsHUVECs24 h建立動脈粥樣硬化的細胞模型,結果顯示,與對照組相比,模型組細胞增殖被顯著抑制;然而,應用不同濃度的OA010204080160 μmol/L)可逆轉ox-LDL誘導的細胞增殖抑制作用,40μmol/L OA達到最佳效果;ox-LDL誘導的HUVECs細胞增殖抑制作用也通過OA治療而消除;OA通過調節ox-LDL誘導的HUVECs模型中血管緊張素-(1-7) [angiotensin (1-7)Ang (1-7)] 的活性來發揮抗動脈硬化作用。Niels[13]研究了OA在載脂蛋白E敲除小鼠體內的抗動脈粥樣硬化作用,發現OA可發揮有效的抗動脈粥樣硬化作用,不受血漿脂質水平的影響,且不會對內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthaseeNOS)介導的乙酰膽堿松弛產生重大影響。Tzakos[14]發現BA具有抗血栓形成的潛在用途,且BA抗血小板作用機制與前列環素受體激動劑相似,BA能阻斷脂多糖誘發腫瘤樣增殖的病理過程,具有潛在的預防及治療作用[15]Cel具有治療動脈粥樣硬化的藥理作用[16]。齊煉文等[17]發現Hed具有治療冠狀動脈硬化的藥理作用,實驗結果表明,與冠心病模型組相比,Hed給藥組大鼠血漿肌酸肌酶同工酶(creatine kinase-MBCK-MB)和肌鈣蛋白-Itroponin ITn I)水平顯著下調,與正常對照組相比,冠心病模型組大鼠血漿人6--前列腺素F1αhuman 6-ketone- prostaglandin F1α6-k-PGFlα)和血栓烷素B2thromboalkane B2TXB2)的表達水平明顯失衡,而Hed可以有效逆轉冠心病模型大鼠血漿6-k- PGFlαTXB2失衡,抑制血小板聚集;Hed對于冠心病模型大鼠心肌損害有一定的保護作用。孫宏斌等[18]按照常規的羥基酯化方法,將CAAA與各種酸酐、酰氯、氨基酸甲酯反應,得到一系列羥基保護的CAAA衍生物(結構見圖5),研究表明衍生物對糖原磷酸化酶具有不同程度的抑制作用,其中衍生物N-(2α,3β-二乙酰氧基熊果烷-12-- 28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯抑制作用最為顯著(IC5011.2 μmol/L),CAAA衍生物具有預防和治療動脈粥樣硬化等疾病的作用。

            2.1.5  抗纖維化 王策[19]研究AS對心肌梗死大鼠左室心肌纖維化和心肌組織TGF-β1I型膠原(collagen ICol I)和III型膠原(collagen IIICol III)表達的影響,結果顯示,AS可減少心肌梗死大鼠非梗死區TGF-β1的表達,從而減弱非梗死區心肌組織Col ICol III異常合成與沉積,減輕心肌梗死后左室心肌纖維化程度,延緩左室重構的發展。王策[20]觀察AS對大鼠心梗后左室功能及左室膠原改建的影響。結果表明,AS可改善心梗大鼠左室功能,減少左室非梗死區心肌組織膠原異常表達,減輕大鼠心梗后心肌纖維化。

            2.2  保護腦組織的作用

            Martín[21]發現OA具有改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitisEAE)的效果,其作用機制與中樞神經系統內血腦屏障滲漏減少和炎性細胞浸潤減少以及輔助T細胞1helper T cell 1Th1/輔助T細胞2Th2)極化的調節作用有關。劉秀娟等[22]研究OA對蛛網膜下腔出血(subarachnoidhemorrhageSAH)后早期腦損傷(early brain injuryEBI)的影響,結果顯示,與模型組比較,OA組能顯著增加大鼠體質量和神經功能評分,顯著降低腦部伊文思藍通透率和核轉錄因子-κBnucleartranscription factor-κBNF-κB/細胞間黏附分子-1intercellular adhesion molecule-1ICAM-1)信號通路蛋白的表達水平,差異均具有統計學意義(P0.050.01);OA能夠明顯減輕大鼠SAH后的EBI。齊煉文等[23]通過處理小鼠經雙側結扎頸總動脈及迷走神經構造全腦缺血模型,研究Hed治療腦卒中的藥理作用,結果顯示,模型組小鼠的存活時間為(128.6±31.5sHed藥組小鼠的存活時間均在200 s以上,顯著優于模型組(P0.05)。Hed對缺血性腦卒中具有良好的防治作用。Zhang[24]發現UA具有降低氧化應激實驗性SAHEBI的作用,研究結果表明,UA給藥可顯著減輕大鼠SAHEBI包括腦水腫、血腦屏障破壞、神經細胞凋亡和神經功能缺陷,并上調大鼠大腦皮層的抗氧化水平,UA可作為SAHEBI的新型治療藥物。Lu[25]研究表明,BA可以防治由氧化應激和亞硝酸化作用導致的小鼠腦缺血再灌注損傷;BA可保護TNF-α引起的HUVECs損傷,減少TNF-α引起的人早幼粒白血病細胞與人臍靜脈血管內皮細胞間黏附[26]。王文娟等[27]探討AS對缺血再灌注損傷的保護作用及機制,采用線栓法建立大鼠大腦中動脈栓塞模型,缺血再灌注24 h后,觀察AS804020mg/kg)對腦缺血再灌注大鼠神經功能評分,組織形態學變化和神經細胞凋亡的影響,結果顯示,與模型組比較,AS能顯著降低缺血再灌注大鼠神經功能評分,抑制神經細胞凋亡,改善組織病理學損傷,提高腦組織SODGSH-Px活性,降低MDA、蛋白質羰基水平,降低蛋白酶Caspase-3BaxmRNA表達,提高Bcl-2 mRNA表達,AS對腦缺血再灌注大鼠有顯著保護作用。

            2.3  保護神經系統

            Li[28]從木犀科植物中分離出UA,發現UA可以保護大腦免受缺血性損傷激活轉錄因子E2相關因子(nuclear erythroid 2-related factor 2Nrf 2)途徑;Nrf 2通路的激活有助于UA對腦缺血引起的神經保護作用。研究發現MA具有明顯神經保護作用,其作用機制與增加星形膠質細胞谷氨酸轉運體的表達[29]、調節蛋白激酶Bprotein kinase BPKB/糖原合成酶激酶-3glycogensynthetase kinase-3GSK-3)信號通路,促進突觸發生和軸突再生[30]等有關。Cel對腦缺血再灌注損傷有神經保護作用,并且這種作用與其抑制凋亡細胞、抑制小膠質細胞活化有關[31-32]。趙維民等[33]研究咖啡酰基取代的五環三萜類衍生物(結構見圖6)及其用途發現,其有急性腦缺血誘發神經損傷的保護作用,注射這些衍生物能明顯改善動物的神經行為障礙癥狀,經統計學分析,給藥組動物的行為評分與溶劑對照組相比都有顯著性差異(P0.010.001);腦缺血區明顯小于溶劑對照組,經統計學分析,給藥組動物的腦缺血損傷區域與溶劑對照組相比都有顯著性差異(P0.001)。

            2.4  抗炎作用

            Martín[34]證明OA是治療Th1細胞介導炎性疾病的有效方法,OA預防和治療實驗性自身免疫性心肌炎(experimentalautoimmune myocarditisEAM)具有有效性,實驗表明,OA治療的EAM動物與未處理的動物相比,心臟指數以及血漿腦鈉素水平和肌球蛋白特異性自身抗體產量顯著降低;組織學心臟分析顯示OA治療可減少細胞浸潤,纖維化和營養不良性鈣化;OA還能降低心肌成纖維細胞的增殖,減少活性心肌炎相關細胞因子誘導的鈣和膠原沉積。Ieong[35]研究表明GA是治療SAH后炎癥性腦損傷的潛在候選藥物,GA可顯著改善神經功能評分,減少HMGB1陽性細胞,下調HMGB1mRNA和蛋白水平,抑制血腦屏障(blood brain barrierBBB)通透性,并減輕SAH后的神經細胞死亡和凋亡;GA可抑制SAH大鼠炎癥相關分子(TNF-αIL-1β)的上調。Wang[36]探討UA對糖尿病性心肌病大鼠的心臟保護作用,實驗結果顯示,UA能使糖尿病組CKLDHMDA水平升高,SOD活性降低,其中左心室功能障礙、心肌細胞肥大、炎癥細胞浸潤和心肌間質纖維化緩解;此外,心肌組織中TNF-α、趨化蛋白-1monocyte chemotactic protein-1MCP-1)和TGF-β1的表達顯著上調,基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase- 2MMP-2)的表達顯著下調;UA能夠通過減輕氧化應激、炎癥和纖維化來改善鏈脲霉素(streptozocinSTZ)誘導的糖尿病性心肌病。Zhang[37]探討了GA對柯薩奇病毒B 3型(coxsackievirus group B type 3CVB3)誘導的病毒性心肌炎的治療作用及其可能的機制,結果表明,GA顯著改善了CVB3誘導的血糖水平,改善了體質量,減少了心肌酶的血清學水平,降低了存活率;GA可有效減輕CVB3誘發的心肌炎的嚴重程度,并可能作為一種新的治療病毒性心肌炎的方法。羅劍等[38]在制備抑制T細胞分化的藥物中發現白樺脂酸衍生物(結構見圖6)能降低EAE小鼠中炎性細胞因子的釋放,促進調節性細胞因子的產生,白樺脂酸衍生物能抑制由Th17細胞分泌的細胞因子IL-17AIL-17F的表達,而對調節性T細胞分泌的IL-10IL-4則有一定程度的上調。說明白樺脂酸衍生物具有抗實驗性腦脊髓炎的效果。

            3  結語與展望

            五環三萜類化合物在自然界中分布廣泛,資源豐富,不良反應較小。研究發現五環三萜類化合物具有抗心腦血管疾病的作用,尤其對心肌缺血,腦缺血誘發的冠心病、動脈硬化、血栓、神經損傷等疾病均具有明顯的藥理作用。但治療心腦血管疾病的五環三萜類化合物存在溶解度差、生物利用度低、口服效果差等弊端。現階段研究表明,通過對五環三萜類化合物進行結構修飾可增強其生物利用度,提高藥用價值,使五環三萜類化合物具備治療心血管疾病的作用。天然藥物如何安全、有效地治療心腦血管疾病還需要做更深層次的研究,相信在不久的將來,五環三萜類化合物及其衍生物可以廣泛地應用于防治心腦血管疾病的臨床研究。

            參考文獻(略) 

            來  源:白  雪,王  雪,南敏倫,李川晶,趙昱瑋,赫玉芳,趙全成. 天然五環三萜及其衍生物抗心腦血管疾病的研究進展 [J]. 中草藥, 2019, 50(3):745-752.

            在線客服系統 345彩票是真的么
              <div id="tjbox"><ol id="tjbox"></ol></div>
              <div id="tjbox"></div>

                <div id="tjbox"><tr id="tjbox"></tr></div>

                      <progress id="tjbox"><tr id="tjbox"></tr></progress>
                        <div id="tjbox"><ol id="tjbox"></ol></div>
                        <div id="tjbox"></div>

                          <div id="tjbox"><tr id="tjbox"></tr></div>

                                <progress id="tjbox"><tr id="tjbox"></tr></progress>